Wie had recht op de Nobelprijs?

Hoewel suikerziekte – officieel diabetes mellitus – als aandoening al eeuwen bekend was, werd zoet geurende urine pas rond 1780 gekoppeld aan een overdaad aan suiker in het bloed. In 1869 had de Duitse medicus Paul Langerhans ‘eilanden van heldere cellen’ in de alvleesklier beschreven en niet veel later werd de link gelegd tussen die klier en suikerziekte. In de jaren 1890 volgden experimenten waarbij de alvleesklier van honden werd verwijderd, waarna ze stierven met dezelfde symptomen als diabetici.

De Franse wetenschapper Gustave-Édouard Laguesse beschreef in 1893 de clusters van cellen die hij waarnam in de alvleesklier van diabetici en noemde die ‘eilandjes van Langerhans’. Hij meende dat ze een stof afscheidden die de opname van suikers in het lichaam regelde. Omstreeks 1913 wist de Roemeense wetenschapper Nicolai Paulescu van die afscheiding bij een hond een extract te isoleren. Zijn baanbrekende experimenten werden door de Eerste Wereldoorlog onderbroken en de rapportage erover werd opgeschort, waardoor Paulescu’s onderzoeksresultaten pas in 1921 werden gepubliceerd.

Dit was de stand van de wetenschap toen Frederick Banting, een Canadese arts zonder wetenschappelijke achtergrond, in 1920 een artikel las over die eilandjes van Langerhans. Hij moest een college geven over de alvleesklier. Peinzend over wat hij had gelezen, bedacht hij dat als je de alvleesklierkanalen van honden kon afbinden en wachtte tot die klier degenereerde, je een extract kon maken van het resterende weefsel.

Het idee op zich was niet nieuw. Een flink aantal onderzoekers was bezig met extracten uit de alvleesklier. Bekend was dat bij diabetici de insuline in de alvleesklier werd vernietigd door een enzym dat deze klier ook produceerde. De vraag was hoe je de insuline uit de alvleesklier kon halen voordat hij werd vernietigd. Kon dat met Bantings inval? Hij wilde met honden experimenteren om te kijken wat dit vage idee kon opleveren.

Eerder had Banting een boek gelezen van professor John Macleod van de Universiteit van Toronto, die als autoriteit op dit terrein de stand van zaken in insulineonderzoek had samengevat. Banting benaderde Macleod met de vraag of hij diens laboratorium in Toronto mocht gebruiken om zijn hypothese te testen. Macleod was behulpzaam: hij bood hem niet alleen het laboratorium en honden aan, maar ook praktische hulp in de vorm van assistentie door een van zijn studenten, Charles Best.

In de loop van 1921 gingen de mannen aan de slag. Na tal van problemen – zeven van de tien honden stierven in de eerste twee weken – wisten ze het kanaal van de alvleesklier van de honden af te binden, waarna een deel van de klier afstierf. De resterende delen werden ‘geoogst’: tot een stabiel mengsel gemaakt en gefilterd. Door dit materiaal te injecteren konden ze de honden met de verstorven alvleesklieren een paar maanden in leven houden.

Macleod realiseerde zich het belang van de resultaten, al was hij niet gelukkig met hun slordige werkwijze. Hij drong aan op aanvullende experimenten om andere factoren dan insuline uit te sluiten voor wat was vastgesteld. Ondertussen was er enige rivaliteit tussen Banting en Macleod ontstaan, die het verdere onderzoek zou overschaduwen.

In november 1921 bedacht Banting dat het mogelijk moest zijn insuline te isoleren in de alvleesklier van ongeboren kalveren. Hij nam contact op met een gigantisch slachthuis in Toronto om slachtafval te krijgen, dat meestal werd weggegooid. Ook al was het verkregen materiaal gering, het bleek een goede greep: het materiaal uit de ongeboren kalveren bleek net zo krachtig als dat van de honden.

In december 1921 presenteerde Banting de eerste onderzoeksresultaten. Hij bleek een slechte spreker. Toen Macleod hem te hulp schoot, reageerde Banting geïrriteerd. Hij was bang dat Macleod met de eer wilde strijken door over ‘wij’ te spreken. In een artikel maakten Banting en Best melding van het werk van Paulescu, de Roemeense onderzoeker, al lijkt het erop dat ze diens resultaten onjuist interpreteerden. Het probleem was nu het materiaal zodanig te zuiveren dat het bij mensen kon worden toegepast. Eind 1921 voegde Macleod daarom de chemicus James Collip toe aan het onderzoeksteam.

In december deden ze hun eerste test met Joseph Gilchrist, een collega-arts. Banting vond dat ze er nog niet klaar voor waren, maar omdat Gilchrists gezondheid snel verslechterde, kreeg hij de insuline oraal toegediend. Het had geen effect. De eerste patiënt die het alvleesklierextract kreeg geïnjecteerd was de 14-jarige Leonard Thompson, die in december 1919 de diagnose suikerziekte had gekregen en inmiddels sterk vermagerd was. Hij kreeg op 11 januari 1922 twee injecties in zijn billen. Omdat hij door vervuiling een abces ontwikkelde op de injectieplek, werd het experiment mislukt verklaard.

Nadat Collip een manier had gevonden om het extract op te schonen, werd Thompson op 23 januari opnieuw geïnjecteerd, waardoor zijn toestand direct verbeterde. Thompson leefde nog dertien jaar met regelmatige doses insuline; hij overleed aan een longontsteking. Joseph Gilchrist kreeg in februari alsnog de insuline geïnjecteerd. Hij werd de ultieme testpatiënt: iedere nieuwe lading insuline werd op hem getest. Het rekte zijn leven tot 1951.

De volgende vraag was hoe je insuline in grote hoeveelheden kon maken. Hoewel Banting, Best en Collip hun ontdekking niet financieel wilden uitbuiten, realiseerden ze zich dat ze hulp van buiten nodig hadden. Dit was een opening voor de Amerikaanse medicijnfabrikant Eli Lilly and Company, die vanaf het begin belangstelling had getoond. Voor het team stond voorop dat insuline beschikbaar moest zijn voor iedereen die het nodig had. Tegelijkertijd wisten ze maar al te goed dat de universiteit zelf geen faciliteiten had voor massaproductie.

Vandaar dat de drie mannen in april toch maar patent hadden aangevraagd voor hun insuline-extractie. Ze droegen meteen alle rechten over aan de universiteit, voor het bedrag van 1 dollar, onder voorwaarde dat de gegenereerde inkomsten zouden worden gebruikt voor nieuw onderzoek. Daarna kwamen de universiteit en Eli Lilly in mei 1922 tot een regeling voor de verdeling van octrooien waarmee iedereen kon leven.

Eli Lilly zou cruciaal blijken in de ontwikkeling van breed gebruik van insuline. De uitdaging was een industriële methode te vinden om grote hoeveelheden insuline te onttrekken aan de alvleesklier van runderen en varkens. Het was relatief eenvoudig om de alvleesklieren die slachthuizen weggooiden op grote schaal te verzamelen – een kwestie van organisatie. Algemeen gebruik werd ook vergemakkelijkt door de ontwikkeling van een methode waarmee de bloedsuikerspiegel vaak en nauwkeurig kon worden bepaald op basis van kleine hoeveelheden bloed. Voor deze ontwikkelingen was Collip mede of misschien zelfs primair verantwoordelijk.

Omdat het Nobelcomité in de voorgaande jaren de prijs vaak niet had kunnen uitreiken, was er in 1923 een zekere gretigheid toen enkele wetenschappers Macleod voorstelden als winnaar. Volgens een van de aanbevelers had Macleod de supervisie gehad over de onervaren Banting. Ook Collip werd genoemd, maar enkel als iemand die bij de productie betrokken was geweest. Latere critici vonden het nogal haastig om de prijs krap twee jaar na de ontdekking toe te kennen.

Het Nobelcomité stelde twee Zweedse wetenschappers aan om Banting en Macleod te beoordelen. De een meende dat de prijs moest gaan naar de combinatie van ontdekking, fysiologie en medische toepassing. De ander vond het belangrijk dat Banning op het idee was gekomen, al onderkende hij dat Macleod de experimenten mee ontwierp en verbeterde. Op basis van dit rapport maakte het comité op 26 oktober 1923 bekend de prijs toe te kennen aan Banting en Macleod samen. Behalve tot woede bij Banting leidde het meteen tot klachten van andere wetenschappers die al jaren onderzoek deden naar toepassingen van alvleesklierextracten.

Vooral Nicolae Paulescu uit Boekarest kon zich bekocht voelen. Hij stelde dat hij als eerste het bestaan had aangetoond van een afscheiding van de alvleesklier die de symptomen van suikerziekte via de bloedsomloop kon verzachten. Zeker is dat er al veel werk was verricht door honderden onderzoekers. Er was ook sprake van ontwikkeling van endocrinologie, het onderzoek van hormoonaandoeningen en stofwisselingsziekten, terwijl verbeteringen in de chemische wetenschap hadden geleid tot snelle en toch nauwkeurige bloedtesten en andere ontwikkelingen.

Het is waar dat veel van Bantings voorgangers actieve alvleesklierextracten hadden geïsoleerd, dat wil zeggen extracten met insuline erin. Maar geen van hen was in staat geweest om die extracten zodanig te zuiveren dat ze bruikbaar waren. Ontegenzeggelijk maakte Toronto daar de doorbraak. Zoveel jaar later is wel duidelijk dat van de twee winnaars Banting inderdaad het Idee had gehad – met een hoofdletter – dat leidde tot de ontdekking van insuline. Even duidelijk is dat Banting en Best zonder advies van Macleod hopeloos waren vastgelopen. Ook weten we dat Collip onmisbaar was geweest om de insuline voldoende te zuiveren om hem bruikbaar te maken.

In Toronto was inmiddels de pleuris uitgebroken. Na het telefoontje was Banting naar Macleods kantoor gerend om hem eens goed te vertellen wat hij van hem dacht. Maanden frustratie en achterdocht kwamen naar buiten. Macleod en niet Charles Best? Hoe bestond het? Macleod was afwezig en Banting kalmeerde uiteindelijk.

Hij kondigde eerst aan de prijs te zullen weigeren, maar besloot na ampel beraad de prijs en de eer te delen met Charles Best. John Macleod hoorde van de prijs en van Bantings besluit op de terugreis uit Engeland. Tegen de verslaggever die hem opwachtte toen zijn schip in Montreal aankwam, zei een ijzige Macleod op 2 november dat hij even de tijd zou nemen voor een beslissing. Niet veel later stuurde hij een telegram naar Collip waarin hij voorstelde zijn deel van de prijs met hem te delen. Geen van de laureaten was aanwezig toen op 10 december 1923 de prijs werd uitgereikt. De Britse ambassadeur nam hem in ontvangst.

De Nobelprijs leverde Banting een laboratorium en een professoraat op. In zijn onderzoek, voornamelijk naar kanker, probeerde hij zijn succesformule te herhalen: een goed idee en dan een slimme aanpak bedenken die alles oplost. In samenwerking met farmaceuten produceerde hij een lange lijst producten, maar geen daarvan kwam qua impact in de buurt van insuline. Hij overleed in 1941.

De controverse over ‘de ontdekking’ zou tot in de jaren tachtig voortduren. Macleod schreef nog een rapport over zijn rol in het verhaal; verder hield hij zich zo ver mogelijk van de zaak. Zijn onderzoeksprojecten tot zijn dood in 1935 hadden niets met insuline te maken. Best, die in 1929 Macleod opvolgde als hoogleraar fysiologie, bleef tot zijn overlijden in 1978 volhouden dat zijn kompaan Banting de doorslag had gegeven.

Omdat ze langer konden overleven, nam het aantal diabetici enorm toe. Rond 1950 kon een 10-jarige patiënt 34 levensjaren tegemoet zien. Iemand van dertig kreeg er 26 jaar extra bij, een vijftiger toch nog acht jaar. Een vervelend bijverschijnsel van deze langere levensduur was dat diabetes meer medische problemen opleverde ná de ontdekking van insuline dan ervoor, met een heel scala aan complicaties.

Honderd jaar na de ontdekking maakt genetische manipulatie het mogelijk om insuline te produceren in vrijwel onbeperkte hoeveelheden. Bovendien kunnen we nu echte menselijke insuline maken in plaats van die van dieren. Om de insulinetoevoer toe te snijden op precies het moment dat een lichaam er behoefte aan heeft, zijn sinds de jaren zeventig pompen ontwikkeld die dat meten.

Het Nobelcomité keek jaren later nog eens naar wat er in 1923 was gebeurd. In 1972 erkende de Nobel Foundation dat het in elk geval Charles Best bij de toekenning had moeten betrekken. Charles Best op zijn beurt had inmiddels toegegeven dat Paulescu op hetzelfde spoor zat en dat hij en Banting diens artikel uit 1921 verkeerd hadden geïnterpreteerd, misschien door een fout in de vertaling uit het Frans.

Toen vijftig jaar na de ontdekking de documentatie van de Universiteit van Toronto vrij beschikbaar kwam, konden historici het definitieve verhaal schrijven. Zij concluderen dat uiteindelijk alle vier de betrokkenen hebben bijgedragen aan de ontdekking. Ze waren ieder op hun manier onmisbaar. Hoe het ook zij, de diabetici waren de echte winnaars.

Openingsbeeld: Meisjes leren zichzelf injecteren met insuline, circa 1946. Bron: Getty Images.