In april 1953 publiceerden de natuurwetenschappers Watson en Crick een opzienbarend artikel in het tijdschrift Nature. Hun ontrafeling van de structuur van DNA stond aan de basis van het moderne genetisch onderzoek. Emeritus hoogleraar genetica Dirk Bootsma volgde de ontwikkelingen in het vakgebied op de voet: ‘We hebben veel aan voorlichting gedaan; ik denk dat dat een boel onrust heeft weggenomen.’
Dirk Bootsma begon in september 1953 aan zijn studie biologie in Utrecht. Een paar maanden eerder, in april, hadden James Watson en Francis Crick een opzienbarend artikel gepubliceerd in het natuurwetenschappelijke tijdschrift Nature. Daarin beschreven ze de structuur van DNA, het molecuul waarop de erfelijke eigenschappen van levende wezens vastliggen.
`Waarschijnlijk was het de belangrijkste biologische ontdekking van de twintigste eeuw,’ zegt Bootsma achteraf. `Sindsdien kunnen we experimenten doen met erfelijk materiaal. Het was het begin van de moleculaire biologie.’
Hoewel hij later hoogleraar genetica zou worden, ontging deze revolutie Bootsma aan het begin van zijn studie totaal. `Genetica was in Utrecht een nauwelijks bestaand vak. Het was een botanicus, professor Koningsberger, die begreep dat de ontdekking van Watson en Crick belangrijk was, en die ons uitlegde hoe het DNA in elkaar zat. Achteraf denk ik dat het hem allemaal een beetje boven de pet ging, maar het was wel goed dat hij het onderwerp behandelde.’
Mendel
Een kleine eeuw eerder, in 1869, had de Zwitserse chemicus Friedrich Miescher ontdekt dat cellen een fosforrijke stof bevatten. Die stof kreeg later de naam desoxyribo-nucleïnezuur, afgekort als DNA. Bootsma: `Maar niemand begreep nog wat die stof deed, of hoe de moleculen ervan in elkaar zaten.’ In dezelfde periode deed de Oostenrijkse monnik Mendel zijn bekende kruisingsproeven met erwten, waarmee hij de basis legde voor de genetica. Bootsma: `Hij was zijn tijd ver vooruit; pas in de twintigste eeuw raakten andere wetenschappers geïnteresseerd. Aanvankelijk ging iedereen ervan uit dat erfelijke eigenschappen vastlagen in eiwitten. Rond de Tweede Wereldoorlog werd duidelijk dat die informatie in het DNA lag.’
Dit artikel is exclusief voor abonnees
Daarbij was een experiment dat onderzoeker Oswald Avery en zijn medewerkers in 1944 uitvoerden van groot belang. Avery bracht DNA van de ene bacterie over op de andere. Daardoor kregen de ontvangende bacteriën ook erfelijke eigenschappen van de donorbacteriën: een duidelijke aanwijzing dat DNA erfelijke informatie bevatte. Maar de opvatting dat die informatie in eiwitten besloten lag was zo dominant dat de meeste wetenschappers – ook Avery zelf – aanvankelijk bij die overtuiging bleven.
In de jaren erna veranderde dat, en in de vroege jaren vijftig gingen vrijwel alle wetenschappers ervan uit dat erfelijke eigenschappen vastlagen in het DNA. Het mechanisme erachter was echter nog volstrekt duister, en daarom was een aantal wetenschappers op zoek naar de structuur van het molecuul.
Watson en Crick beschreven in 1953 als eersten de dubbele helix: een wenteltrap van twee parallelle DNA-strengen. In chromosomen – de dragers van erfelijke informatie – zat volgens hen één lang dubbele-helixmolecuul. Bootsma: `Met hun model verklaarden ze dat het DNA informatie bevatte én dat het DNA gereproduceerd kon worden.’ De erfelijke informatie ligt vast in een code, die bestaat uit een afwisseling van de vier verschillende bouwstenen van het DNA, de zogenoemde A-, T-, G- en C-nucleotiden. `Watson en Crick stelden dat de volgorde van die bouwstenen in de DNA-strengen de erfelijke eigenschappen bepaalde,’ zegt Bootsma. `Daarin hadden ze gelijk. De precieze werking van die code is pas later ontdekt.’
Het vermogen van DNA om zichzelf te reproduceren verklaarden Watson en Crick uit de dubbele strengen, die een soort spiegelbeeld van elkaar zijn: tegenover een A-nucleotide in de ene streng zit altijd een T-nucleotide, en andersom. Op dezelfde manier horen G- en C-nucleotiden bij elkaar. Tijdens een celdeling splitsen de strengen zich en wordt aan elke streng een nieuw spiegelbeeld gebouwd, zodat het aantal chromosomen verdubbelt. Dankzij dit principe bevatten alle lichaamscellen van een individu dezelfde erfelijke informatie, en geven ouders hun eigenschappen door aan het nageslacht.
Koude Oorlog
Deze kennis was niet alleen belangrijk voor biologen, maar ook voor artsen. `In Utrecht was professor Winkler, een microbioloog aan de medische faculteit, er snel bij,’ zegt Bootsma. `Bij hem heb ik mijn doctoraalonderzoek gedaan, waarbij ik DNA van de ene bacterie op de andere overbracht. Met behulp van dergelijke experimenten kun je bepalen waar op een chromosoom een eigenschap vastligt.’
Na dit onderzoek, aan het einde van de jaren zestig, moest Bootsma in dienst. `Ik mocht onderzoek doen aan het Medisch-Biologisch Laboratorium van TNO, dat werd gefinancierd door Defensie. Vanwege de Koude Oorlog was de dreiging van atomaire, biologische en chemische oorlogvoering groot, en Defensie was geïnteresseerd in de mogelijke gevolgen ervan. Ik deed onderzoek naar de invloed van röntgenstraling op chromosomen in levende cellen. Dat was heel fundamenteel, net als het meeste andere onderzoek in dat laboratorium. Veel invloedrijke genetici zijn er begonnen, bijvoorbeeld Hans Galjaard, die de prenatale diagnostiek in Nederland voor een belangrijk deel op poten heeft gezet.’
Aanvankelijk maakte Bootsma voor zijn onderzoek gebruik van micro-organismen, maar voor zijn proefschrift stapte hij over op menselijke cellen. `Dat was nieuw aan het einde van de jaren zestig. Na mijn promotie richtte ik me bij de nieuwe afdeling Celbiologie en Genetica aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam onder meer op het bepalen van de volgorde van genen in het menselijk DNA. Na een tijdje liepen we vast met dat onderzoek: we konden de positie van genen wel bepalen, maar we kwamen er niet achter hoe ze in elkaar zaten.’ De volgorde van de DNA-bouwstenen, de nucleotiden, bleef duister.
`Op dat terrein kwam de grote doorbraak in de vroege jaren zeventig,’ vertelt Bootsma. `Toen werd de recombinant-DNA-techniek ontdekt.’ Simpel gezegd: onderzoekers konden nu knippen en plakken met DNA. `Wetenschappers begrepen direct dat die techniek veel mogelijk maakte, maar niemand overzag de mogelijkheden en de risico’s. Daarom ontstond er ook enige maatschappelijke onrust. Men maakte zich zorgen over de veiligheid, en vroeg zich af of we niet voor God speelden als we aan de basis van het leven knutselden. Toen hebben onderzoekers zelf een moratorium ingesteld: ze zouden de techniek voorlopig niet gebruiken.
Na enige tijd is dat moratorium opgeheven en vervangen door regelgeving. Ik was voorzitter van de commissie die de regels voor Nederland vaststelde – vrij strenge regels, vind ik zelf, afgestemd op regelgeving in andere landen. Het uitgangspunt was: streng beginnen en de teugels laten vieren als daar aanleiding voor was.’
Maar nog was niet alle onrust weggenomen. `Leken kregen vooral te maken met de klinische mogelijkheden van alle nieuwe technieken, zoals de vruchtwaterpunctie, waarbij DNA van de baby wordt onderzocht op ernstige afwijkingen. Niet iedereen was daar enthousiast over, vooral niet omdat de eugenetica van de nazi’s nog vers in het geheugen lag. Hans Galjaard heeft toen veel aan voorlichting gedaan. Ik denk dat zijn frequente optreden in de media veel onrust heeft weggenomen.’
Nu de recombinant-DNA-techniek in het laboratorium mocht worden gebruikt, werd het veel makkelijker om het menselijk DNA in kaart te brengen. Veel wetenschappers stortten zich op deze tak van onderzoek; ze overlegden op internationale congressen. In 2000 was dit onderzoek in grote lijnen voltooid. Met veel tamtam maakten president Bill Clinton en de Engelse premier Tony Blair samen bekend dat het erfelijk materiaal van de mens in kaart was gebracht. Bootsma had zijn interesse in dat gebied toen allang verloren. `Het werd routinewerk, dat grotendeels door computers kon worden gedaan. Ik vond het interessanter om te onderzoeken wat die genen precies deden.’
Kankeronderzoek
Daarom stortte hij zich op het fundamentele kankeronderzoek. `Dat ging terug op het onderzoek dat ik tijdens mijn dienstplicht had gedaan naar de effecten van röntgenstraling. Straling beschadigt het DNA, maar niet alle cellen bleken daar even gevoelig voor. Ik vermoedde dat het verschil in gevoeligheid iets te maken had met het mechanisme dat in normale situaties beschadigd DNA repareert. De Amerikaanse biochemicus Jim Cleaver had in 1968 al laten zien dat het reparatiemechanisme niet werkte bij patiënten met een zeldzame erfelijke vorm van huidkanker. Als zij werden blootgesteld aan zonlicht, raakte hun DNA beschadigd en het herstelde niet zoals bij gezonde mensen.’
Bootsma deed jarenlang onderzoek naar de oorzaken van dit defect, en heeft een aantal eiwitten ontdekt die het herstel van beschadigd DNA regelen. Bij de huidkankerpatiënten uit zijn onderzoek waren genen met informatie voor de bouw van die eiwitten beschadigd, waardoor de reparatie-eiwitten niet goed werden aangemaakt. Een erfelijke fout in het DNA zelf blokkeerde dus het herstel van andere stukken DNA, waardoor deze patiënten huidkanker kregen.
Bootsma: `Sinds een paar jaar weten we dat sommige van die reparatie-eiwitten nog meer functies hebben. Ze zijn ook betrokken bij het aflezen van de erfelijke informatie op het DNA. Dat is een heel basaal proces: als het DNA niet gelezen kan worden, werkt de cel niet. Die eiwitten staan aan de basis van het leven. Defecten erin veroorzaken dan ook niet alleen de zeldzame vorm van huidkanker waar ik onderzoek naar deed. We weten nu dat ook andere DNA-reparatiedefecten betrokken zijn bij allerlei afwijkingen, waaronder erfelijke vormen van borst- en darmkanker.’
Bootsma is ervan overtuigd dat deze ontdekkingen uiteindelijk tot behandelmethoden zullen leiden. `Maar dat duurt heel lang. In 1982 ontdekte mijn team de oorzaak van een vorm van bloedkanker: van twee chromosomen waren stukken afgebroken, en die waren elk aan het verkeerde chromosoom weer vastgeplakt. Op basis van die kennis is een behandelmethode ontwikkeld. Maar dat heeft wel twintig jaar geduurd.’
Ondertussen zijn de ontwikkelingen op andere terreinen van de moleculaire biologie snel gegaan. Bootsma verwacht daar veel van. `Neem het modificeren van planten door erfelijke eigenschappen van bestaande planten te combineren. Ik denk dat dergelijke gemodificeerde planten kunnen bijdragen aan de oplossing van het voedselprobleem. Milieubewegingen verzetten zich ertegen, maar ik zie geen morele bezwaren.’
